来自英国邓迪大学的研究团队，首次详细揭示了一种被称为“蛋白质降解物”的分子的运作机制，这种分子有潜力用于治疗曾被认为无法用药物治疗的疾病，如癌症和神经退行性疾病。
蛋白质降解分子的出现标志着药物发现领域的一场革命，目前已有超过50种此类药物正在进行临床试验，旨在治疗那些缺乏其他治疗选择的疾病。
邓迪大学的靶向蛋白质降解中心（CeTPD）是全球领先的研究机构之一，专注于蛋白质降解物的工作原理及其在新一代药物中的有效应用。
研究人员现在揭示了蛋白质降解物的工作细节，这使得在分子层面上更具针对性地使用这些分子成为可能。
博士生Charlotte Crowe与CeTPD的高级博士后科学家Mark Nakasone博士合作，采用了一种称为冷冻电子显微镜（cro - em）的技术，能够观察生物分子的运动和相互作用。
该技术通过快速冷冻蛋白质，并利用聚焦电子束和高分辨率相机生成数百万张蛋白质的二维图像。随后，他们运用复杂的软件和人工智能（AI）模型，生成降解药物的3D快照。
他们的最新研究成果已发表在《科学进展》杂志上，预计将对TPD和泛素机制领域的研究产生重要影响。
夏洛特·克罗表示：“我们已经达到了一个详细的层面，可以观察到这些蛋白质降解物的工作方式，能够有效地招募致病蛋白质，并在分子层面上精准瞄准目标。”
“蛋白质降解分子的运作机制与传统药物截然不同，但直到最近，分子层面上这一过程的具体细节仍然难以捉摸。”
“蛋白质通常只有几纳米大，约为一米的十亿分之一，或头发宽度的百万分之一，因此之前无法“看到”它们的活动。”
“现在我们能够建立这一过程的动态图像，这意味着我们可以以极其详细的方式更具体地控制这一过程。”
CeTPD主任Alessio Ciulli教授表示：“这是一项令人振奋的工作，为开发更有效的靶向药物提供了可能性，这些药物有望治疗一些至今难以解决的疾病。”
它是如何工作的
蛋白质对细胞的正常功能至关重要，但当它们无法正常工作时，会导致疾病的发生。
靶向蛋白质降解的过程涉及重定向细胞内的蛋白质循环系统，以破坏致病蛋白质。
蛋白质降解剂的工作原理是捕获致病蛋白质，并将其粘附在细胞的蛋白质回收机制上，随后细胞的回收机制会将其标记为过期蛋白质并进行销毁。
这种标记是通过一种名为泛素的小蛋白质实现的，它能有效地针对致病蛋白质。为了使这一过程有效，泛素必须准确击中目标蛋白质的特定位置，以便有效标记。邓迪团队的新研究使他们能够观察到这一过程的细节。
他们利用一种名为MZ1的蛋白质降解分子，该分子是在邓迪的Ciulli实验室开发的，并通过高端质谱技术，准确识别目标蛋白质上添加“标签”的位置。
这项研究展示了降解药物如何附着并定位于致病蛋白质，使其成为接受泛素分子（即泛素化）的良好目标，进而导致其在细胞内被破坏。
蛋白质降解的效率和效果取决于降解分子紧紧抓住致病蛋白质的能力，以及其在最佳位置发挥作用的能力。这项最新研究描绘了靶心，并使其足够稳定，以便分子能够精确定位。
Ciulli教授表示，这篇论文及其他近期发表的研究正在推动这一激动人心的科学领域的快速发展和药物发现。
生物化学家Brenda Schulman（马克斯-普朗克生物化学研究所）和Gary Kleiger（拉斯维加斯内华达大学）的实验室最近发表了关于细胞蛋白质回收机制如何在靶蛋白上发射泛素分子的补充研究。
“我们的集体研究为理解这一过程提供了重要的突破，将加速未来新TPD药物的开发。”
邓迪团队
这项研究源于邓迪大学两组科学家之间的“本地”合作。
在Alessio Ciulli教授领导的靶向蛋白质降解中心，TPD专家包括Charlotte Crowe、Mark Nakasone、Conner Craigon、Gajanan Sathe和Nikolai Makukhin。
他们与生命科学学院的泛素专家罗恩·海教授及其同事莎拉·钱德勒和迈克·塔瑟姆展开合作。
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